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摘要
背景 乳腺黏液癌（MBC）是一种公认的特殊类型浸润性乳腺癌（BC），以丰富的细胞外黏液为特征，其经典型具有良好的临床生物学行为。然而，细胞外黏液产生并非经典型MBC所独有；一系列良性和恶性病变均可伴有细胞外黏液，其形态模式多样且存在重叠，但临床结局截然不同。未能认识到这种多样性，可能导致不够准确及不恰当的决策。
本综述以经典低级别MBC为原型病变，采用以伴细胞外黏液的BC为核心的临床病理学及发病机制框架。本综述整合现有分子数据、临床结局研究、对相关原位病变和前驱病变的观察，以及积累的诊断经验，构建连接形态学、生物学与临床行为的概念模型。重点关注与日常诊断实践相关、具有可重复性的特征，使病理医师能够在粗针穿刺活检和切除标本中完成乳腺病变的鉴别诊断。
引言
将分子信息纳入乳腺肿瘤分类并加以细化所取得的重大进展，推动了更加个体化的手术及全身治疗管理。组织学肿瘤类型仍是这一框架的基石；除具有预后价值外，还可在不同地区提供准确分型和一致的病理学表征。
传统上，肿瘤分型依赖具有可重复性的形态学标准，包括细胞学特征、结构模式、间质特征及相关前驱病变。认识到特定肿瘤类型与特定分子改变相关，提高了组织学表现重叠病变的诊断准确性。然而，由于全球各地分子检测的可及性仍存在差异，WHO乳腺肿瘤分类继续将形态学作为肿瘤分型的主要依据，在条件允许时以分子数据作为支持证据。因此，坚持以具有可重复性的组织学标准（以及在条件允许时采用分子标准）为基础进行分类，对于确保诊断一致性至关重要；尤其是形态相似的肿瘤可能表现出不同的生物学行为和临床结局，浸润性小叶癌（ILC）与非特殊类型浸润性乳腺癌（IBC-NST）即为例证。
在这一框架下，MBC代表一种以显著细胞外黏液为特征的独特形态表型，但其包含一组生物学异质性肿瘤。本综述在以发病机制及前驱病变为基础的框架中，审视产生黏液的浸润性乳腺癌，强调诊断挑战以及黏液性病变发生途径的多样性。本文聚焦于日常实践中具有诊断意义的浸润性含黏液癌及其主要模拟病变，概述有助于准确分类与报告的实用形态学和分子标准（表1）。在缺乏高级别结局证据的领域，解释性结论基于对现有已发表病例系列的综合分析。
经典特殊类型黏液癌
MBC是一种定义明确的特殊类型浸润性乳腺癌，以丰富的细胞外黏液为特征，其经典型具有良好的临床预后。其通常表现为边界清楚的肿块，组织学可见肿瘤细胞簇“漂浮”于黏液池内（图1）。通常，当肿瘤≥90%的区域呈黏液性形态时，定义为经典型或纯型MBC；黏液性区域占10%–90%的肿瘤归类为混合性黏液癌，黏液占比<10%的肿瘤则根据其主要组织学类型分类。在纯型MBC中，还可依据漂浮肿瘤细胞与细胞外黏液的相对比例，识别出细胞稀少型和细胞丰富型变型，但所提出的阈值主要基于实际应用，而非循证依据。
尽管传统上将MBC归类为相对均一的低至中级别管腔型肿瘤，但越来越多的证据表明，MBC是一组具有生物学异质性的新生物。具有经典黏液性形态的肿瘤，偶尔也可表现为高核级，或出现雌激素受体（ER）阴性、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性等不一致表型。WHO肿瘤分类第6版测试版引入了一项修改：此类肿瘤应排除在“经典型MBC”之外，转而归类为伴黏液产生的IBC-NST。这一重新分类的前提是，此类肿瘤的临床病程更具侵袭性。然而，这一变化仍存在争议，因为其诊断与生物学边界尚未完全厘清，新命名的临床实用性也持续受到质疑。此外，黏液癌与其他分泌黏液的癌在形态学和发病机制上存在重叠，包括与乳头状及实性乳头状癌（SPC）途径相关的病变，而这些病变可能表现出不同的生物学行为和临床结局。这些因素凸显了分类、分级与生物学解释中持续存在的挑战。本文在发病机制框架内讨论MBC的异质性，重点关注经典型MBC、其不同模式，以及其他以细胞外黏液产生为特征的乳腺肿瘤。着重介绍有助于在日常实践中区分黏液癌及其模拟病变的诊断模式、前驱病变关系和关键形态学线索（表1）。
经典型MBC的形态学模式
经典型MBC可依据两个互补的结构参数分类。第一个参数是细胞外黏液与肿瘤性上皮细胞的相对比例，据此界定细胞稀少型和细胞丰富型。这两种模式在历史上分别被称为Capella A型和B型。第二个参数涉及漂浮肿瘤细胞簇的结构构型，随相关前驱途径不同，可表现为小巢状、条索状和筛状结构，乃至乳头状或微乳头状模式。这些模式并非相互排斥，常可共存于同一肿瘤内，此时可视为具有混合模式的经典型MBC（图2）。例如，细胞稀少的病变中可见微乳头状特征，细胞丰富的肿瘤可呈不同的细胞排列方式，单个肿瘤也常同时含有细胞稀少和细胞丰富的区域。据报道，约4%–30%的MBC表现为混合生长模式。此类肿瘤应与下文所述黏液性和非黏液性区域混合存在的肿瘤相区分，因为二者的生物学和临床行为不同。在我们的实践中，根据主要模式对这些肿瘤分类；若两种模式所占比例近似，则描述所见并优先选择一种模式。然而，由于这些模式对临床的影响有限，最重要的是将肿瘤归类为经典型MBC，而非混合性肿瘤。
尽管现有分子数据仍然有限，MBC的异质性很可能反映了其潜在分子途径的差异（在线补充材料1）。经典型MBC的多种形态学模式与特定前驱病变或原位病变密切相关，包括黏液型导管原位癌（DCIS）、SPC和微乳头状DCIS。这些前驱病变的结构特征很可能影响随后形成的MBC形态。因此，对经典型MBC已识别模式的最佳解释是：它们是不同发病途径的表型表达，最终汇聚于共同的黏液性和受体表型终点，而非主要由黏液本身结构差异驱动的变型。这与一个更普遍的原则一致，即浸润癌通常保留其前驱病变的结构、细胞学和分子特征。在线补充材料1和2提供了关于MBC谱系、分化、黏液生物学及预后的基础介绍。
MBC细胞稀少型（Capella A型）：DCIS–黏液囊肿途径
MBC的细胞稀少（经典）变型以肿瘤细胞密度低为特征，小簇肿瘤细胞悬浮于丰富的细胞外黏液内。黏液与细胞成分的比例通常超过面积的60%。从发病机制角度看，细胞稀少型MBC最常起源于黏液型DCIS，或伴有DCIS或非典型导管增生（ADH）的黏液囊肿样病变（MLL）（图3和图4）。黏液性DCIS主要呈筛状、实性和微乳头状模式，而与MLL相关的DCIS则呈扁平型。在这些前驱病变中，原位成分的肿瘤细胞产生黏液，黏液在管腔内逐渐积聚，导致导管显著扩张、导管衬覆肿瘤性上皮变扁变薄，以及导管壁破坏，随后黏液挤出至周围间质，恶性上皮亦发生外溢。随着病变进展，外溢的上皮细胞增殖，继续分泌细胞外黏液，并获得更具浸润性的表型，形成浸润性细胞稀少型MBC。这一转变通常是渐进的，在形态学上可观察到原位与浸润成分之间的连续谱。因此，早期MBC的诊断，以及其与伴上皮移位的黏液性DCIS或MLL的鉴别，应依据一组综合特征，包括结构评估、与间质的关系及肌上皮细胞（MEC）状态，而不能仅依据黏液量或漂浮细胞成分的异型性（表2）。界定浸润的最佳依据是间质受累和结构重组，而非孤立地依据漂浮上皮细胞簇的存在、细胞学异型性或MEC的有无。当含肿瘤细胞的黏液池与邻近伴黏液外溢的DCIS分离时（且在不同层面切片中持续保持分离），也应考虑MBC的诊断。
黏液性DCIS中的上皮细胞通常表现为管腔分化和低增殖活性，这些特征在浸润癌中仍予保留。这一模式占大多数病例，尤其多见于较年轻的患者。
MBC细胞丰富型（Capella B型）：SPC途径
细胞丰富型MBC是一个公认的亚型，有别于经典的细胞稀少型MBC。其特征为常见神经内分泌分化、上皮细胞密度增加、肿瘤细胞簇黏附紧密，以及相对有限的细胞外黏液（通常<60%）。尽管黏液与上皮细胞之比并无严格下限，但已有文献提出33%和<20%的界值。从实际应用角度看，相对于肿瘤细胞量仅有极少黏液的肿瘤，最好归入经典细胞丰富型MBC谱系之外。肿瘤通常呈管腔表型，ER强表达，无HER2扩增，且增殖活性可能高于细胞稀少型MBC。
临床病理证据支持SPC为其主要前驱病变。SPC中的细胞内黏液可进一步发展为细胞外黏液沉积，形成从实性乳头状结节向富含黏液的浸润性肿瘤的结构过渡，后者可见黏附紧密的上皮细胞簇漂浮于黏液中（图5）。当这一模式充分发育时，其符合细胞丰富型MBC的标准，而非浸润性SPC。肿瘤细胞簇通常呈实性、实性乳头状或筛状，缺乏微乳头状癌中所见的“内外翻转”极性。识别SPC成分有助于正确分类。神经内分泌分化常见于SPC和细胞丰富型MBC，支持二者具有共同发生途径；然而，最好将其视为一种生物学特征，而非肿瘤分类的定义性标准。
SPC内的小灶性细胞外黏液可能提示早期浸润，需进一步取材；反之，广泛黏液中含有漂浮肿瘤细胞则支持MBC诊断。肿瘤结节边界不规则或出现碎裂，并伴有细胞外黏液，会进一步增加对MBC的怀疑，应开展进一步检查。在此类病例中，最终分类应基于全部组织学特征的综合判断。尽管MEC常缺失，但细胞外黏液的范围、间质浸润及肿瘤细胞簇结构，有助于区分伴黏液的SPC与MBC。少数情况下，这一模式的MBC具有界限清楚的边界和明确轮廓，类似原位SPC，但伴广泛细胞外黏液及漂浮肿瘤细胞。细胞丰富型MBC通常保留SPC相关的良好预后。
MBC乳头状模式：乳头状DCIS相关途径
具有发育良好乳头状结构的MBC，是MBC谱系中少见但形态独特的一种模式，可视为经典型MBC中乳头成分丰富的一种形式，但对其表征尚不充分，尚不能将其视为正式定义的亚型。此类肿瘤的特征为真正的乳头状突起，具有纤细的纤维血管轴心，并悬浮于细胞外黏液池内；其结构高度类似乳头状DCIS或包裹性乳头状癌，且最可能起源于这些病变（图6）。
这一模式不同于与SPC途径相关的细胞丰富型MBC，后者的实性乳头状样结构通常缺乏发育良好的纤维血管轴心。
一种提出的模型认为，乳头状前驱病变中的黏液产生可导致细胞外黏液逐渐积聚，最终延伸至周围间质。随着浸润形成，癌仍保留其乳头状前驱病变的结构特征，发育良好的纤维血管乳头漂浮于黏液湖中，而非形成其他MBC模式更典型的实性或筛状上皮细胞簇。
此类肿瘤似乎很罕见。在迄今识别的有限病例中，通常呈管腔型表型，ER强表达，无HER2扩增，临床病程似乎呈惰性。然而，可靠的临床病理与结局数据仍不充分，在将这一模式充分界定为独立的临床病理实体之前，尚需进一步研究。
MBC微乳头状模式：极性驱动途径
具有微乳头状结构的MBC是另一种罕见模式，文献中的命名不一，包括黏液性微乳头状癌、微乳头状黏液癌或黏液癌的微乳头状模式；WHO分类将其称为“伴微乳头状特征的黏液癌”。在既往研究中，Barbashina等提出，具有微乳头状模式的纯型MBC可定义为“本质上与浸润性乳腺微乳头状癌相同，唯一差别在于肿瘤细胞周围的间质间隙被黏液充填”。这种术语异质性反映出，其发病机制及其与经典型MBC和浸润性微乳头状癌（IMPC）的关系仍不确定。在形态学上，该模式的特征为小而黏附紧密的肿瘤细胞簇，边缘呈扇贝状或锯齿状，悬浮于丰富的细胞外黏液池中。细胞簇缺乏纤维血管轴心，具有特征性的极性反转（内外翻转），顶端膜标志物表达于肿瘤细胞团外表面。肿瘤细胞常呈鞋钉样外观，并可见砂粒样钙化。应注意，多种MBC模式均可出现局灶性微乳头状结构及极性反转，孤立存在这些特征不足以定义这一模式。事实上，经典细胞稀少型MBC的大黏液池中常可见呈微乳头状形态的肿瘤细胞簇漂浮；但排除高核级和HER2阳性病例后，这些病例通常并不预示更差预后。因此，微乳头状模式可能代表一个形态学谱系，而非单一实体，目前其诊断阈值仍未标准化。
从发病机制角度看，最合理的发生路径是由黏液性微乳头状DCIS进展而来，在该病变中，肿瘤细胞在导管腔内已经表现出微乳头状结构及极性反转。进展过程中，这些预先存在的微乳头状细胞簇保留反转极性，并悬浮于间质内的细胞外黏液池中，形成特征性的浸润表型。常见伴发微乳头状DCIS，以及揭示IMPC与经典型MBC生物学差异的分子数据，均支持这一模型。尽管已有另一种假说提出，既存IMPC内可继发黏液积聚，但持续观察到黏液性原位前驱病变、IMPC缺乏黏液分泌活性以及相关分子数据，均提示其为原发性黏液性起源。然而，关于部分黏液分化肿瘤的报道提示，MBC和IMPC可能代表同一生物学连续谱上的不同位置。分子研究进一步支持其与经典型MBC的区别。尽管二者通常均表现为较低的总体突变负荷，但具有微乳头状模式的肿瘤更常携带染色体改变，包括17p缺失及17q、20q增益。这些肿瘤还表现出PI3K-AKT、mTOR、ERBB2及黏着斑通路改变的富集，以及GATA3、TP53和SF3B1的反复发生突变。相比之下，PIK3CA突变似乎主要局限于经典型MBC。
临床证据也支持具有微乳头状模式的MBC不同于经典型MBC，前者的淋巴血管侵犯和淋巴结转移发生率更高，部分病例系列中的HER2过表达发生率也更高，因此其结局不如经典型MBC，但总体优于纯非黏液性IMPC。一些研究提出，微乳头状MBC可能代表生物学上独特的一个亚群；但目前证据仍然有限，诊断标准也尚未标准化。微乳头状模式可能反映了一组异质性肿瘤，它们通过不同分子途径形成这种结构，并表现出不同的生物学行为。微乳头状分化范围缺乏标准化阈值（例如，是否应要求较高比例，如≥90%），以及通过形态学或免疫组织化学（IHC）评估极性反转时存在主观性，也限制了这一潜在实体诊断的可重复性，并使结局数据的解释复杂化。
MBC微乳头状模式与IMPC的鉴别
在IMPC中，微乳头状细胞簇被透明的间质间隙包绕，反映的是肿瘤与间质的分离，而非真正的腔隙或黏液分泌性间隙（图7）。这种分离使IMPC的识别相对直接，即使不采用IHC显示极性反转亦是如此。相比之下，MBC微乳头状模式中的肿瘤细胞簇漂浮于细胞外黏液池内（表3）。因此，二者鉴别的关键在于识别真正的细胞外黏液，而非仅依据微乳头状形态或极性反转。认识这一极性驱动的黏液性途径，凸显了MBC的异质性，并强调应在其生物学和发病机制背景下解释微乳头状结构，而非假定其等同于IMPC。无论如何，除非肿瘤为高级别、HER2过表达或具有其他不良预后特征，否则在MBC中区分微乳头状模式与经典型MBC的临床意义可能有限。
乳腺高级别黏液癌
MBC分级原则总结于在线补充材料3。近期有建议提出，将高核级和/或HER2过表达的MBC归类为伴黏液产生的IBC-NST，以区别于预后极佳的常规经典型MBC。经典型MBC的诊断要求细胞核为低至中级别，且通常ER阳性、HER2阴性。然而，据报道，有一小部分肿瘤表现为高核级（约占MBC的4%）（图8）或HER2阳性（约5%–10%）（图9）。此类病例的病理T分期较高，伴腋窝淋巴结受累、淋巴血管侵犯，且常具有广泛的导管内成分。部分作者报道其生存期缩短，而另一些作者未发现核级与结局显著相关。
这一高核级及HER2阳性亚群引发了诊断和生物学方面的争论。值得注意的是，50%–90%的HER2阳性MBC为高级别，且许多文献未明确区分核级与Nottingham组织学分级，后者包含增殖活性和腺管形成（在线补充材料3）。此外，若干报道未说明细胞外黏液的体积，因而存在这样的可能：某些“所谓的高级别经典型MBC”实际上是混合性肿瘤，即肿瘤同时含有经典型MBC成分和非黏液性高级别癌。
尽管如此，此类高级别乳腺癌具有与经典型MBC重叠的形态特征，包括细胞外黏液、分泌表型、上皮谱系定向及特征性黏液表达，确实带来了诊断和分类挑战。病例数量少及潜在发表偏倚限制了对这一实体的解释。核级或增殖活性的变化并不必然否定经典型MBC的组织发生来源；仅依据分级或HER2状态重新分类，可能混淆分化状态与谱系身份，并可能造成病理医师之间的诊断差异。例如，具有经典型MBC典型形态、核级为中级但HER2过表达的癌，或高核级但仍ER阳性、HER2阴性的癌，可能被不恰当地分类。此外，与依据明确形态学诊断标准进行肿瘤分型相比，核级评估的观察者间一致性仍然有限。在一项由约600名病理医师评估111例BC的大规模一致性研究中，核多形性在组织学分级的三个组成部分中一致性最低（κ=0.36）。从发病机制角度看，这些肿瘤最好被视为MBC谱系中具有生物学侵袭性的变型，其发生源于既有黏液性框架上叠加额外的分子改变。
在实践中，当满足严格的形态学标准（≥90%细胞外黏液）时，保留黏液性诊断名称，同时记录不良特征，可能有助于维持生物学和诊断的一致性。这将有助于准确识别这些肿瘤，支持临床病理研究，并避免将这些可能具有独特生物学特征的肿瘤笼统归入NST类别。尽管这一框架具有生物学和概念依据，但仍需前瞻性结局数据及多机构验证，以确认其临床实用性和可重复性。
包括美国国家综合癌症网络指南在内的现行临床指南建议，当存在不良病理或临床特征时，参照IBC-NST管理此类肿瘤。这些特征包括高级别、HER2阳性、ER阴性，或就诊时为局部晚期或转移性疾病。重要的是，当肿瘤满足MBC等特殊类型浸润性BC的严格形态学或分子标准时，不良特征应作为预后和治疗决策的依据，而非触发重新分类，从而维持生物学一致性及诊断可重复性。
黏液性与非黏液性混合性乳腺癌
混合性癌定义为经典型MBC与另一种常规浸润癌（IBC-NST或ILC等特殊类型）共存，最好称为黏液性与非黏液性混合性癌，而非“混合型MBC”，以避免与混合模式MBC混淆（图10）。在大多数情况下，此类肿瘤代表具有肿瘤内异质性的单个肿瘤。形态学、免疫表型和分子数据支持其具有共同克隆起源并发生分化分歧：肿瘤起源于共同的管腔型前驱病变，在分支进入不同演化途径之前，已获得早期致癌改变。在这一框架中，一个亚克隆维持常规NST分化程序，另一个亚克隆则通过向黏液分泌状态的转录和/或表观遗传重编程，发生黏液性表型转换。这一转变似乎反映了启动子低甲基化及谱系特异性分泌调控因子的激活，而非某个独特的“黏液性驱动”突变。因此，黏液分化代表叠加于基础管腔型癌之上的稳定表型。黏液性与非黏液性成分的相对比例可变，反映的是平行克隆演化或分化转变，而非线性进展。微环境因素，包括间质作用及黏液池内扩散的改变，可能进一步塑造克隆选择和结构分歧。
与经典型MBC相比，混合性肿瘤更常出现淋巴结转移、HER2阳性和较高的Ki-67增殖水平，但Oncotype DX评分并无差异。生存结果并不一致：一项研究未发现5年生存差异，另一项研究则报告纯型MBC的10年生存更好。从实践角度看，应将黏液性与导管混合性癌视为沿黏液性–非黏液性轴发生分化的单个肿瘤。这种方法保留了黏液分化的生物学完整性，并将黏液表型视为一种稳定的分泌状态，而非肿瘤级别的替代指标或短暂的形态模式。
由两个独立原发肿瘤形成的真正碰撞瘤并不常见；若存在，通常各自伴有不同的原位病变，可能具有不一致的免疫表型，且无共同的克隆性遗传改变。
其他相关分泌黏液的乳腺癌
ILC与黏液产生
ILC经典地与细胞内黏液积聚相关，极端时表现为胞质空泡，可挤偏细胞核，形成印戒细胞癌（SRC）。这是由极性丧失、囊泡运输受损及上皮细胞黏附破坏所致的黏液分泌障碍的结果。ILC或SRC中E-cadherin丧失导致细胞黏附性降低、顶端–基底极性破坏及分泌动态改变，使黏液更倾向于滞留于细胞内，而非有序地分泌至细胞外。罕见情况下，ILC/SRC可出现细胞外黏液沉积，此类肿瘤被描述为伴细胞外黏液的ILC（图11）。尽管这些病例表面上可类似经典型MBC，但详细的组织学、免疫表型及分子分析始终支持其小叶谱系，具有特征性的黏附性差的生长方式、E-cadherin完全缺失、单列状或靶环状浸润及胞质内黏液空泡。现有证据表明，伴细胞外黏液的小叶癌并非经上述任何一种黏液癌途径发生，与黏液型DCIS、MLL或乳头状前驱病变无关联，但常与小叶原位癌共存。重要的是，这些肿瘤缺乏导管来源黏液癌的典型基因组特征。
基因组研究尚未发现伴黏液ILC存在独特的黏液分泌驱动因素；相反，其细胞外黏液似乎继发于CDp相关的结构破坏，而非任何原发性“导管型”黏液性致癌程序。
已报道病例提示，这些肿瘤倾向于具有较高核级及更高的HER2阳性率，但其诊断标准同样缺乏规范化。准确区分其与经典型MBC至关重要，因为误分类可能导致不恰当的预后和治疗判断。伴黏液的ILC代表一种肿瘤模式，其中多数病例具有经典特征，结局与通常的ILC一致；但少数病例（例如实性高级别及多形性变型）表现出更具侵袭性的表型，需要仔细报告，以改善风险分层及临床决策。
乳腺黏液性囊腺癌
乳腺黏液性囊腺癌是一种极罕见的浸润癌，以囊性上皮结构和显著胞质内黏液为特征，常伴高级别DCIS。与经典型MBC不同，黏液滞留于衬覆囊腔的肿瘤细胞内，而非形成细胞外黏液池（图12）。常见的高级别原位成分提示，其起源于早期即发生恶性转化的上皮谱系。其与经典型MBC之间不存在分子或发病机制上的连续关系；二者在分泌机制、黏液定位（细胞内与细胞外）、结构（囊性结构与漂浮肿瘤细胞簇）及相关前驱病变方面均有差异。因此，尽管黏液性囊腺癌总体预后相对良好，但不应将其归入MBC谱系，也不应视为MBC的高级别亚型。
转移至乳腺的黏液癌
累及乳腺的转移性黏液癌最常来源于结直肠、胃、胰腺或卵巢原发肿瘤，是评估富含黏液的乳腺病变时一个重要的诊断陷阱。尽管这些转移灶可含有丰富的细胞外黏液，类似原发经典型MBC或上述某些MBC变型，但它们代表来自非乳腺上皮谱系的肿瘤沉积；这些谱系本身即具有黏液分泌程序（例如肠型杯状细胞分化），而非乳腺上皮内新发生的黏液分化。在结构上，转移性肿瘤常缺乏乳腺前驱病变，表现为多灶受累，缺少经典型MBC中常见的纤细纤维分隔，且可能显示不符合乳腺上皮特点的细胞学特征。污秽样坏死的存在也强烈支持胃肠道来源，尤其是结直肠来源，而非原发MBC。IHC至关重要，因为转移性黏液癌常根据其来源表达CK20、CDX2、SATB2或PAX8，而不表达GATA3、mammaglobin或GCDFP-15。激素受体表达通常缺失或不一致。区分转移性黏液癌与原发MBC至关重要，因为治疗与预后由原发肿瘤部位决定。因此，准确诊断需要结合临床病史、影像、形态学及免疫表型。为确保日常实践中的准确诊断并区分原发与转移性疾病，图13概述了一套针对乳腺黏液性肿瘤的实用诊断流程。
结论
BC中的细胞外黏液产生代表一组生物学异质性肿瘤，而非单一的发病机制实体。尽管经典型MBC通常为惰性的管腔型肿瘤，但黏液性表型可经多种发生途径形成，并与不同前驱病变及临床病理模式相关。一个关键诊断挑战是，将MBC与良性或原位黏液产生性病变、黏液性–非黏液性混合性癌及转移性黏液性肿瘤相区分。因此，准确分类需要综合评估形态学、免疫表型，以及在相关情况下的分子检测结果。重要的是，当肿瘤符合MBC等特殊组织学类型的严格标准时，不良特征应指导预后评估和诊疗管理，而非促使重新分类，从而维持诊断一致性及生物学一致性。
MBC的关键诊断要点
• 经典型MBC：定义为细胞外黏液>90%，伴肿瘤细胞簇漂浮于黏液池中。
• 多种黏液性发生途径：不同前驱病变和致癌途径与漂浮肿瘤细胞的不同形态相关。
• 混合性黏液癌：预后主要由非黏液性浸润成分决定。
• 形态学驱动分型：肿瘤分类应主要依据组织学结构及细胞学特征，而生物标志物（分级、HER2、增殖）作为预后或疗效预测的修饰因素，而非肿瘤类型的决定因素。
• 诊断注意事项：黏液仅为局灶性时，应避免过度分类；对于ER阴性或形态异常的肿瘤，应考虑转移性黏液癌。
核心信息
• 细胞外黏液是一种特征，而非一种诊断。
• 经典型MBC是生物学异质性肿瘤群中的一个实体。
• 与黏液量相比，谱系更能决定生物学行为。
• 预后反映潜在亚型，而非仅取决于黏液比例。
• ≥90%的“纯型MBC”界值基于实际应用。
• 黏液中的结构及肿瘤表型比单纯黏液量更有信息价值。
• 当满足严格的MBC标准时，不良特征会改变风险，但并不必然要求重新分类。
• 核级与Nottingham分级不能互换。
• Nottingham分级纳入增殖情况，并具有独立预后价值；仔细评估可避免对假性腺腔过度评分。
• 风险具有累积性。
• 应综合分级、HER2、ER状态、结构模式及已确立的临床病理变量。
本文引用
Rakha EA, Wazwaz B, Fox SB. Mucinous carcinoma of the breast: morphological spectrum, diagnostic pitfalls and classification challenges. J Clin Pathol. 2026;79:433–444. doi:10.1136/jcp-2026-210712.