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特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种以慢 性、复发性炎症及剧烈瘙痒为主要特征的常见皮肤病。流行病学研究显示，近年来AD患病率在全球范围内总体呈上升趋势，已成为皮肤科临床中疾病负担较重的慢性炎症性皮肤病之一。瘙痒是AD最突出的核心症状之一，常在夜间加重，并进一步导致睡眠障碍、情绪负担增加及生活质量下降。这种症状在昼夜之间的规律性波动提示，AD的发生发展可能不仅与局部炎症和屏障损伤有关，也可能受到内源性生物节律的调控。
昼夜节律是机体为适应昼夜交替环境而形成的内源性时间调控系统，主要通过中枢生物钟与外周生物钟的协调作用，调节反应、内分泌、神经活动及组织稳态。在分子层面，昼夜节律依赖约24h的转录-翻译负反馈环路。其核心由转录激活因子CLOCK和BMAL1驱动，二者在细胞核内形成异源二聚体并结合DNA上的E-box元件，启动Period(Per)和Cryptochrome(Cry)等基因的转录。随后，PER和CRY蛋白在细胞质中逐渐积累并形成复合物，回流至细胞核后抑制CLOCK-BMAL1活性，从而关闭自身转录。随着这些抑制蛋白被修饰和降解，CLOCK-BMAL1重新被激活，开启新一轮振荡。皮肤作为具有独立外周节律活动的器官，其屏障修复、免疫防御、温度调节及瘙痒感受等功能均可能受昼夜节律影响。因此，从昼夜节律角度重新认识AD，有助于解释 其夜间症状加重和慢性反复发作的临床特征。
1.特应性皮炎与昼夜节律的临床关联
1.1AD症状的昼夜节律性
AD的临床症状具有明显的昼夜节律性，其中夜间瘙痒加重及由此引发的睡眠障碍尤为突出。这一现象与皮肤屏障功能的昼夜波动密切相关。经皮水分丢失(transepidermal water loss，TEWL)是评估皮肤屏障功能的重要指标，可反映角质层水分屏障的完整性。夜间TEWL升高时，皮肤屏障防御能力相对减弱，外界刺激物和过敏原更易透过受损屏障诱发或加重炎症反应。同时，夜间皮质醇水平处于低谷，皮脂分泌减少，皮肤温度相对升高，这些因素可共同增强感觉神经末梢兴奋性并降低瘙痒阈值。因此，屏障功能、神经敏感性及内分泌节律的共同变化，可能是AD夜间瘙痒加重的重要生物学基础。
1.2.AD与昼夜节律相关疾病的共病模式
AD常与其他过敏性疾病共病，尤其是哮喘，这种共病模式可能与昼夜节律紊乱有关。临床研究发现，哮喘患者可根据核心生物钟基因(CLOCK、BMAL1、PER1-3、CRY1-2)的表达模式分为不同昼夜节律亚型(Circadian Clusters，CCs)，不同亚型的AD共病风险存在差异。其中，CC2亚型表现为PER基因低表达，AD共病率相对较高；而CC3亚型BMAL1表达较高，AD共病率相对较低。进一步通路分析提示，在昼夜节律较稳定的亚型中，细胞因子-受体相互作用通路及FcεRI信号通路活性较低；而在节律紊乱亚型中， 上述免疫通路异常激活可能增强肥大细胞活化和Th2型炎症反应，从而增加皮肤炎症风险。这些发现提示，AD与其他过敏性疾病的共病不仅是临床表型上的重叠，也可能反映核心生物钟基因参与系统性免疫调控的共同机制。
2.昼夜节律紊乱参与特应性皮炎发病的可能机制
2.1核心时钟基因对屏障蛋白的转录调控失效
皮肤屏障完整性受生物钟基因的转录调控。在角质形成细胞中，核心时钟蛋白CLOCK/BMAL1作为转录因子，可结合水通道蛋白-3(AQP3)及丝聚蛋白等屏障相关基因启动子区域的E-box元件，参与其节律性表达调控。AD患者皮损处CLOCK和BMAL1表达下调或节律振荡减弱，可能导致下游屏障相关分子的表达节律受损，使夜间屏障修复和水合维持能力下降。由此形成的“节律沉默”状态，可削弱角质层保水能力和结构致密性，为抗原透皮进入及炎症持续提供条件。
2.2“炎症-生物钟”的分子反馈回路与免疫极化
生物钟与2型炎症之间存在紧密的双向交互。一方面，2型炎症因子IL-4可诱导转录因子EGR1表达，后者进一步调控PER2等时钟基因转录，从而扰乱角质形成细胞内正常的节律振荡并影响其屏障相关功能。另一方面，树突状细胞(dendritic cells，DCs)中的时钟基因NR1D1(编码Rev-Erbα)与免疫稳态维持密切相关。生物信息学分析显示，AD相关DCs中NR1D1表达异常可能导致抗原呈递及免疫调节功能失衡，进而促进初始T细胞向Th2方向分化，推动特应性炎症反应持续存在。
2.3褪黑素能受体信号受损与氧化应激累积
皮肤具有相对独立的褪黑素能系统，可通过受体介导的信号通路参与氧化还原稳态维持。褪黑素可激活角质形成细胞膜上的MT1/MT2受体，启动下游抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)相关通路，促进超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化酶表达。此外，褪黑素信号还可能影响RORγ相关转录活性，从而参与Th17细胞分化调控。AD患者皮肤中褪黑素受体表达或信号转导能力下降时，抗氧化防御可能不足，活性氧(reactive oxygen species，ROS) 在局部累积，进一步激活NF-κB等促炎通路，形成“氧化应激－炎症”正反馈循环。
2.4基质金属蛋白酶(MMPs)的节律性重塑
细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的动态平衡同样可能受到生物钟调控。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的表达具有一定时间依赖性，其启动子区域亦可能存在时钟相关调控元件。节律紊乱可导致MMP-9等蛋白酶异常表达，加速真皮ECM降解。该过程不仅可能破坏真皮-表皮连接(dermal-epidermal junction，DEJ) ，还可促进生长因子和促炎介质释放，为炎症慢性化及特应性进程发展提供局部微环境支持(图1)。
3.昼夜节律视角下的临床启示
3.1时间治疗学策略
昼夜节律对皮肤生理功能及免疫反应具有重要调控作用，为AD药物治疗提供了时间治疗学(chronotherapy)视角。时间治疗学强调根据疾病症状波动、靶点活性及药物代谢节律选择合适给药时间，以提高疗效并降低不良反应风险。
研究发现，AD患者夜间皮肤屏障相对减弱，炎症反应及瘙痒症状更易加重。因此，对于夜间症状明显的患者，睡前规范使用保湿剂及外用抗炎药物(如外用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂等)可能更有助于改善夜间瘙痒和睡眠质量。但需要强调的是，外用药物的最佳使用时间仍应结合药物类型、皮损部位、患者依从性及临床证据综合判断。
在系统治疗方面，抗组胺药、JAK抑制剂及生物制剂等药物的疗效也可能受到昼夜节律影响。组胺释放、肥大细胞活化及相关信号通路具有一定时间依赖性，夜间组胺介导的瘙痒反应往往更加明显。JAK-STAT信号通路作为炎症反应的重要调控轴，与多种时钟基因存在交互调节关系；炎症环境中EGR1等分子的诱导还可能参与慢性皮肤炎症中的节律性促炎扰动。因此，未来可进一步探索JAK抑制剂等系统治疗药物是否存在更优给药时窗，以期实现更精准的症状控制。总体而言，基于昼夜节律的个体化给药策略有望优化AD治疗效果并改善患者生活质量。然而，目前相关循证证据仍有限，未来亟需开展结合生物钟标志物、症状日内波动及药物代谢特征的临床研究，以明确不同治疗方案的最佳给药时间。
3.2行为与环境干预
稳定昼夜节律的非药物干预是AD长期管理的重要辅助手段。首先，建立规律作息有助于同步中枢与外周生物钟，间接改善夜间症状。其次，白天适度接触自然光、夜间减少强光及电子屏幕蓝光暴露，有助于维持睡眠-觉醒节律及核心时钟基因的正常表达。此外，规律进食、适度运动和压力管理可帮助稳定代谢及免疫节律，可能对AD及其共病管理产生积极影响。上述措施虽然不能替代规范药物治疗，但可作为综合管理中的重要补充。
3.3未来治疗策略
随着机制研究不断深入，直接靶向生物钟组件或其下游通路可能成为AD治疗的新方向。例如，调控CLOCK/BMAL1活性、改善褪黑素信号或干预节律相关炎症通路，均具有潜在研究价值。同时，将时间治疗学原则(择时给药)与行为干预(光照/睡眠管理)相结合，有望形成协同增效的综合管理策略，为AD长期控制和复发预防提供新思路(图2)。
4.小结
昼夜节律紊乱可通过影响皮肤屏障功能、免疫炎症平衡、神经内分泌调控及局部氧化还原稳态，参与AD的发生发展及症状的昼夜波动。将昼夜节律理念整合至AD体系，不仅有助于解释夜间瘙痒加重和睡眠障碍等临床现象，也为择时给药、光照/睡眠管理及靶向节律通路的治疗策略提供了新的思路。
需要指出的是，目前有关AD昼夜节律调控的证据仍以基础研究、观察性研究及小样本临床研究为主，部分机制仍停留在相关性或间接推断层面，尚缺乏大样本、多中心、前瞻性研究以及以生物钟标志物为基础的干预试验验证。因此，本文提出的择时给药、褪黑素干预和光照/睡眠管理等策略仍需在不同年龄、疾病严重程度及治疗方案背景下进一步评估其有效性与安全性。未来需要更多设计严谨的临床研究，以验证基于生物节律的个体化干预措施的临床价值，推动AD诊疗迈向精准化。