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人类群体具有高度遗传与表型多样性，其受年龄、性别及慢性疾病等多重因素影响，系统解析不同健康状况下的分子特征需构建大规模、高质量生物数据资源。近年来，HPA、UK biobank、TCGA等项目绘制了不同健康与疾病状态下人类细胞和组织的分子图谱；多项大规模血浆蛋白质组学研究也证明了血液分子图谱在疾病表征中的潜力。相较血浆蛋白质组，全血转录组（WBT）能更全面地反映以血液细胞为主的生物学过程，捕捉全身性免疫与代谢状态，其疾病分类性能与组织来源转录组相当，且兼具样本易获取、无创的优势。但目前缺乏一个全面、聚焦疾病的WBT图谱。
为填补上述空白，英国伦敦大学国王学院、土耳其阿塔图尔克大学等研究团队合作，构建了涵盖98种健康状况、4,444份样本的全血转录组图谱（WBT Atlas），系统探索了与疾病相关的转录组特征。研究团队在基因、基因模块和通路层面，刻画了不同健康状态下免疫、代谢及细胞类型特异性特征。通过整合28种健康状况、1,280名参与者的匹配血浆蛋白质组数据，研究揭示了血液RNA与蛋白质之间的互补关系；进一步整合RNA和蛋白质特征建立多类疾病分类模型，可对多种健康状态实现精准区分，其性能优于单一组学模型。此外，研究得到的RNA和蛋白质分子特征，已在独立队列中完成验证。总之，该图谱为跨疾病机制研究和精准医学转化发现提供了全基因组层面的重要资源。
研究共纳入4,444名参与者的外周血样本，年龄范围0-99岁（平均42.3岁），98种健康状态按疾病机制或病理部位归为被归为15个大类。方差分析显示，健康状态对大多数基因表达变异的贡献最大，是影响全血转录组的首要因素，年龄次之。进一步，研究团队筛选出32个衰老相关特征基因，其表达水平随年龄增长持续下降，并富集于IL-2/STAT5、TNF-α/NF-κB、补体激活和细胞周期检查点等通路，涉及炎症衰老、免疫衰老和代谢重编程。
研究团队识别了不同健康状况中的基因表达和通路特征。与健康对照相比，不同疾病的差异表达基因（DEG）数量存在明显差异，脓毒症、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、强直性脊柱炎、过敏反应的DEG最多。通路富集分析显示，类风湿关节炎和强直性脊柱炎中TNF-α/NF-κB通路显著上调，多种癌症中干扰素γ、α应答增强。按HPA定义的标准对疾病特异性基因进行分类，共识别出42,66个疾病富集、增强或组富集基因，主要涉及免疫调控与炎症反应通路。基于1000个高变异基因的分层聚类显示，具有相似生物学机制的疾病倾向聚集，脓毒症、COPD与其他疾病差异较大，表明WBT可有效捕捉不同疾病的分子特征。
图1. 不同健康状况下的基因与通路特征
研究团队通过CIBERSORTx反卷积算法估算WBT中免疫细胞比例，发现初始CD4 T细胞、初始B细胞及中性粒细胞受疾病状态影响最强；校正疾病因素后，有11种免疫细胞组成存在显著年龄相关变化。其中，中性粒细胞比例随年龄持续上升、初始CD4 T细胞比例逐渐下降，25岁和75岁附近变化最明显。长寿人群（>80岁）中性粒细胞与浆细胞比例升高、初始T/B细胞比例降低；先天性心脏病则表现为初始B细胞、初始CD8 T细胞升高。使用代谢模型推断代谢活性，共推断95个代谢子系统、6,135个反应；能量代谢相关子系统（半乳糖代谢、柠檬酸循环等）在不同健康状况间变异最大；过敏反应、COPD、脓毒症等代谢活性整体下调，而特应性皮炎及部分儿童疾病代谢活性显著上调。
图2. 不同健康状况下的免疫细胞组成和代谢多样性
在基因、通路、细胞类型和代谢水平识别特征后，研究团队通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）解析了不同健康状态下的转录组特征。结果显示，共识别出21个具有显著功能富集的共表达基因模块，涵盖细胞因子与免疫反应、细胞周期与增殖、代谢与线粒体、信号转导等；这些模块具有细胞类型特异性，C5与T细胞相关、C16与B细胞相关、C18富集NK细胞免疫、C7与单核细胞相关。此外，不同疾病也具备独特的模块表达特征。长寿人群T/B细胞模块下降而固有炎症模块上升，COPD和脓毒症中多种淋巴细胞相关模块均降低。
图3. 基因共表达模块反映细胞类型特异性和功能特征
为探索WBT与血浆蛋白质组学之间的关系，研究团队分析了28种健康状况下1,280份具有Olink Explore HT数据的样本，发现每种疾病的DEG和差异表达蛋白（DEP）重叠有限，提示二者捕获不同扰动模式。RNA层面可识别更多显著通路，部分通路在两种层面上一致（如干扰素γ应答上调），部分相反（如氧化磷酸化）。
进一步，研究团队进行相关性分析，鉴定出3,523对强正相关RNA-蛋白对，去除性染色体相关对后，利用3,480对构建调控网络。随后，经Louvain聚类得到12个免疫相关RNA-蛋白模块，其具有细胞类型特异性，M6对应T细胞激活、M10对应B细胞激活、M3对应单核细胞分化等。T/B细胞模块表达水平与TCR/BCR多样性相关，脓毒症、复发性流产呈现截然相反的T细胞模块表达及TCR多样性特征。
图4.免疫细胞特异性基因-蛋白相关性
研究团队选取样本量大于40例的疾病开展机器学习分类，将包含29种健康状态的完整队列随机划分为70%训练集（2,079例）与30%测试集（891例），通过SHAP筛选的疾病特异性RNA和蛋白质特征，并基于此构建单一组学及多组学模型。在二分类中，多数疾病RNA-蛋白质联合模型预测效果最优，双相情感障碍蛋白质模型效果更好，结直肠癌更适合RNA模型，脓毒症在3种模型中均表现优异。多分类模型中，蛋白质模型F1为0.55、准确率0.55，RNA模型F1为0.66、准确率0.67；RNA-蛋白质联合模型F1为0.74、准确率0.75。
在确认特异性RNA和蛋白质在内部数据集中能有效区分疾病后，研究团队在在外部队列评估了其泛化能力。在包含5种疾病、1,621例样本的10个独立WBT队列中，基于RNA特征的模型平均AUC达0.79、平衡准确率0.73；在包含9,998份样本的UKB-PPP队列，基于蛋白质特征的模型平均AUC达0.73。
图5. 基于疾病特异性特征的机器学习疾病预测
WBT Atlas提供了大规模、跨疾病的全血转录组资源，系统揭示了疾病特异性的基因、通路、细胞类型与代谢特征，并阐明了全血转录组与血浆蛋白质组之间的互补关系。基于RNA与蛋白质特征建立的疾病分类框架，经多中心独立队列验证具备稳健的泛化能力。该资源有助于发现非侵入性标志物、理解免疫与代谢失衡机制，并推动精准医学转化。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-026-78440-w