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SIRPα是髓系细胞表面关键抑制性受体，经典配体为膜结合蛋白CD47，CD47‑SIRPα通路作为“别吃我”信号，能够抑制巨噬细胞吞噬功能；肿瘤细胞常高表达CD47以此逃避清除，靶向CD47/SIRPα是肿瘤免疫治疗的重要方向，但抗CD47抗体治疗会攻击红细胞、血小板，引发贫血、血小板减少等毒性，并且在实体瘤中单药疗效有限，同时已有研究提示体内还存在其他可以激活SIRPα的配体，提示需要寻找新的、更安全的靶点来阻断该抑制通路。SIRPα除调控吞噬外，还可抑制树突状细胞、NK细胞的活化，参与炎症、自身免疫病的病理进程。SERPINA3属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，是急性期反应蛋白，在炎症刺激下表达上调，既往主要关注其蛋白酶抑制功能，它是否作为免疫调节分子、是否可结合SIRPα尚不明确。
吉林大学杨永广教授、刘文涛副教授等人揭示 SERPINA3 (k) 作为可溶性 SIRPα 配体的双重角色：重组蛋白可用于治疗炎症、自身免疫病；而肿瘤分泌该分子介导免疫逃逸，阻断该靶点可实现抗肿瘤免疫，为自身免疫病和肿瘤免疫治疗提供新候选分子与干预策略。相关内容以“Serine protease inhibitor A3 is a soluble SIRPα ligand that suppresses inflammation and antitumor immunity”为题发表在《Nature Immunology》上。
【主要内容】
图1 mA3k 作为 mSIRPα 的高亲和力功能性配体
该图通过流式、免疫共沉淀、共聚焦、表面等离子体共振 SPR、免疫印迹等系列体外实验，证明小鼠 mA3k 可以结合 mSIRPα，亲和力优于经典配体 mCD47，二者存在竞争结合关系，mA3k 能够诱导更强且持续时间更长的 mSIRPα‑SHP‑1 下游酪氨酸磷酸化信号，证实 mA3k 是 mSIRPα 的功能性配体。
图2 mA3k 抑制 mSIRPα 阳性免疫细胞的功能
该图利用原代肺泡巨噬细胞、骨髓来源树突状细胞、中性粒细胞以及活化 NK 细胞开展体外功能实验，结果显示 mA3k 可抑制巨噬细胞吞噬能力、髓系细胞促炎因子分泌，下调树突状细胞抗原呈递相关分子表达，同时抑制活化 NK 细胞脱颗粒、细胞因子分泌以及对靶细胞的杀伤作用，上述抑制效应均可被抗 mSIRPα 抗体解除。
图3 mA3k 在体内减轻炎症及自身免疫性疾病损伤
该图分别采用 LPS 诱导肺炎、MOG 诱导 EAE 多发性硬化模型、胶原诱导 CIA 类风湿关节炎模型开展动物体内实验，证明给予 mA3k 重组蛋白能够减轻肺部炎症浸润与肺组织损伤，降低 EAE 小鼠临床评分，减少中枢神经系统致病性 T 细胞浸润，同时改善类风湿关节炎小鼠关节肿胀、骨侵蚀以及局部促炎因子表达。
图4肿瘤细胞分泌 mA3k 介导肿瘤免疫逃逸，靶向 mA3k 发挥抗肿瘤效果
该图检测多种小鼠肿瘤模型中 mA3k 的表达，发现肿瘤细胞是 mA3k 的主要来源，肿瘤微环境内 mA3k 蛋白水平高于 mCD47；体内干预实验显示，使用 siRNA 或者抗 mA3k 抗体阻断 mA3k 能够有效抑制肿瘤生长，该抗肿瘤效应依赖 CD8⁺T 细胞与 NK 细胞；抗 mA3k 与抗 PD‑L1 联合具有协同抑瘤效果，并且在多种不同肿瘤模型中得到验证，同时证实肿瘤来源的 mA3k 在促肿瘤进展中占主导地位。
图5解析 mA3k 与 mSIRPα 相互作用的关键功能结构域
该图借助 AlphaFold 预测 mA3k‑mSIRPα 蛋白复合物空间结构，构建一系列截短体与点突变蛋白，确定 mA3k 的 D2 片段是结合 mSIRPα 的核心区域，进一步定位介导二者结合的关键氨基酸位点；体外功能实验证明 mA3k‑D2 片段即可完全重现全长 mA3k 激活 SIRPα 信号、抑制吞噬和炎症因子分泌的全部活性。
图6人源 SERPINA3（hA3）是人 SIRPα 的功能性配体
该图开展人源分子的体外验证，pull‑down 与 SPR 证明 hA3 结合人 SIRPα 各主要变体，亲和力优于 hCD47；hA3 可以诱导人 SIRPα‑SHP‑1 磷酸化，抑制人单核 / 巨噬细胞的吞噬以及 LPS 诱导的促炎因子释放；通过截短与突变，识别人 hA3 与人 SIRPα 结合的关键结构与氨基酸残基，确认人源 hA3 是 hSIRPα 的功能性可溶性配体。
图7 hA3 参与人类自身免疫病与肿瘤进展，靶向 hA3 具备治疗潜力
该图使用多发性硬化患者原代 CD14⁺单核细胞验证 hA3 的免疫抑制作用；在表达人 SIRPα 的转基因 EAE 小鼠中，全长 hA3 以及突变体 hA3D2 均可以缓解自身免疫病，且 hA3D2 不激活心肌、脑微血管内皮细胞促炎应答；人肿瘤组织 IHC 证实 hA3 在多种实体瘤高表达，TCGA 生存分析提示 hA3 高表达和患者不良预后相关；人源化小鼠模型证明抗 hA3 抗体可以有效抑制人源黑色素瘤肿瘤生长。
【全文总结】
该研究揭示 SERPINA3 (k) 具备独立于蛋白酶抑制功能的重要免疫调控作用，作为可溶性 SIRPα 配体拥有双重转化价值：重组突变蛋白可用于炎症与自身免疫病干预；阻断该分子是低毒的肿瘤免疫治疗新策略，为自身免疫疾病和癌症免疫治疗开辟新方向。