在系统性红斑狼疮（SLE）的治疗上，我国科学家团队再次实现突破性进展。近期，国际顶刊《自然·医学》（Nature Medicine）发布了一项重磅研究成果，华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿科主任李秋柏教授团队，将原本扎根于血液肿瘤领域的 T 细胞衔接器（TCE）双抗疗法用于治疗 SLE，完成全球首个 CD3×CD19 TCE 治疗 SLE 的 I 期临床试验，被媒体誉为狼疮治疗的"武汉协和方案"。
不同于 CAR-T 疗法需要采集细胞、体外改造并配合清淋化疗，TCE 属于现货型蛋白药物，有望在实现免疫重置的同时，拥有更好的可及性与安全性。针对这一重磅成果，梅斯医学特邀该研究牵头人李秋柏教授，围绕研究设计背后的核心理念及临床意义进行深入解读，以更好地向中国临床医生呈现这项重磅研究与学术见解。
梅斯医学：您长期从事风湿免疫疾病和干细胞领域的临床与研究工作，CAR-T和TCE原本都是血液肿瘤领域的"武器"。是什么让您想到把TCE从肿瘤领域带到系统性红斑狼疮？当初启动这项研究的核心思考与出发点是什么？
李秋柏教授：这项研究的出发点，与我的血液科背景密不可分。在血液科，我长期从事白血病、骨髓瘤等疾病的，CAR-T和TCE是血液科成熟应用的治疗手段，我对它们清除B细胞的能力和特点非常熟悉。近年来，CAR-T在难治性SLE中接连取得突破，证明深度清除B细胞可以让患者的免疫系统重新建立稳态，也就是大家所说的"免疫重置"。然而，CAR-T 疗法需要先采集患者的 T 细胞，在体外进行基因改造，患者还得接受淋巴细胞清除化疗，制备周期长、成本高，能开展的中心也有限，大量患者难以真正受益。
所以当时我在反复思考一个问题：既然CAR-T可以通过清除B细胞来治疗SLE，那同样靶向CD19的TCE，是不是也能发挥同样的效果？在血液肿瘤领域，TCE已成为一种可标准化生产、现货化使用的蛋白药物，不需要采细胞，也不需要清淋，直接静脉给药，而且剂量、频次、停药都可以根据患者反应随时调整。换句话说，如果这条路径走得通，其有望实现与CAR-T相当的B细胞清除深度和"免疫重置"疗效，同时在安全性、可及性和经济性上更有优势。归结起来就是一个核心疑问：“有没有一种方案在不用化疗的前提下，获得接近 CAR-T 的疗效，做到有效、安全且经济？"这就是本研究最初的设想。
从生物学上来看，B细胞在SLE中不仅产生自身抗体，还参与抗原呈递、免疫记忆维持和炎症网络放大，CD19是B细胞谱系上特征明确的靶点。TCE就像一个连接器，一端结合T细胞表面的CD3分子，另一端识别致病B细胞表面的CD19分子，引导患者自身T细胞深度清除异常B细胞，但它不是简单地把B细胞耗竭做得更强，而是把细胞治疗的杀伤效应，转化成一种可以调节的蛋白药物治疗。
梅斯医学：研究采用开放标签3+3剂量递增设计，入组12例重症或难治性SLE患者。在研究设计阶段，对入组人群、剂量梯度、给药频次等关键参数是如何考量的？
李秋柏教授：这项探索性I期研究是首次在SLE患者开展的，首要目标是评价安全性和耐受性，同时观察药代、药效和初步临床获益。入组患者需要具有明确的活动性疾病，并且既往治疗仍不能使疾病得到充分控制。选择这类人群，一方面是因为他们存在较高的未满足临床需求，另一方面也有助于在早期研究中观察B细胞清除深度与疾病活动变化之间的关系。
TCE治疗早期最需要关注的是T细胞被快速激活后可能出现的急性免疫反应。因此，剂量设计的核心不是一味追求高剂量，而是在获得足够B细胞清除的同时，把早期T细胞活化控制在可监测、可处理的范围内。患者先接受低剂量预激，再进入0.3-1.2 μg/kg的剂量范围，每周给药3次、连续3周。这样既可以逐步观察药物的药效和安全性，也能根据患者的细胞因子反应、外周B细胞变化和临床表现来判断后续剂量。
从研究设计上看，3+3剂量递增适合首次人体、首次疾病适应证的早期探索，但样本量有限，疗效终点仍属于探索性观察，无法提供确证性结论。我们真正希望建立的是一条完整的药效链条：药物能否清除CD19阳性B细胞，清除深度是否与剂量相关，患者的疾病活动和实验室指标是否随之改善，以及这种改善能否在随访中维持。
梅斯医学：结果显示，治疗1年后，可评估患者全部达到SRI-4应答，8/10患者维持在狼疮低疾病活动状态，6/10达到DORIS缓解，并实现糖皮质激素减量甚至无激素缓解。如何理解这些不同层次的临床获益？
李秋柏教授：这些指标反映的是不同层次的临床改善。SRI-4应答说明患者的总体疾病活动较基线出现了具有临床意义的下降；LLDAS则要求疾病活动长期维持在较低水平，同时兼顾器官受累、糖皮质激素剂量和安全性等因素；DORIS缓解的标准更严格，强调疾病活动接近静止状态，并尽可能减少对激素的依赖。因此，从SRI-4到LLDAS再到DORIS，可以理解为从"出现改善"到"稳定控制"再到"达到严格缓解"的递进。
在本研究中，10例具有完整疗效评估数据的患者中，8例在12个月达到LLDAS，6例达到DORIS。与此同时，SLEDAI-2K评分、自身抗体水平和蛋白尿等指标持续下降，患者的日常激素用量平均减少约三分之二，部分患者实现了无激素缓解。对临床医生来说，这些结果提示TCE带来的影响可能不止是短期的B细胞下降或实验室指标变化，而是有机会转化为类似CAR-T的、持续的临床获益和"免疫重置"。
但我们也要准确理解这项结果的局限性。I 期研究样本量小、没有随机对照组，临床疗效仍需要在更大规模、设计更严格的研究中验证。
梅斯医学：T细胞衔接类药物在肿瘤领域最受关注的风险是细胞因子释放综合征（CRS），本次研究安全性结果中CRS主要为1级，未观察到3级及以上CRS。您认为这一安全性表现主要与A-319自身的分子设计、低剂量预激和给药方案有关，还是与患者选择及研究期间的密集监测共同有关？
李秋柏教授：本研究中，12例患者里有11例出现1级CRS，未观察到3级及以上CRS，也未观察到治疗相关神经毒性。这种安全性表现通常不是单一因素造成的，而是分子设计、低剂量预激、逐步递增给药、患者特征以及研究期间密集监测共同作用的结果。首先，A-319的分子设计需要在靶细胞结合、T细胞激活和整体暴露之间取得平衡；其次，低剂量预激和逐步递增给药可以把早期T细胞活化控制在更容易观察和处理的范围内；间歇给药为临床团队提供了根据患者反应进行调整的空间。此外，自身免疫病患者与血液肿瘤患者在疾病负荷、靶细胞数量方面相对低，但免疫状态并不完全相同，不能简单照搬肿瘤领域的风险判断。
主要为1级CRS并不等于风险消失。研究期间的密集监测、标准化的CRS识别和及时处理同样重要。TCE治疗仍需要在有经验的中心开展，持续关注感染、低丙种球蛋白血症、B细胞恢复、免疫原性以及更长期的器官结局。我们更希望通过合理的分子设计、给药方案和监测流程，让风险变得更加可预测、可识别和可管理。
值得强调的是，自身免疫病不是肿瘤，安全窗口决定一种疗法能否真正推广，也正是基于TCE在安全性上的这种优势，它未来才有希望为SLE提供一种全新的、可以广泛应用的治疗方式。
梅斯医学：本研究成果发表于顶刊Nature Medicine，是中国团队在自身免疫双抗领域的重要突破。作为全球首个CD3×CD19双抗治疗SLE的I期临床研究，您和团队后续II/III期临床有怎样的规划？
李秋柏教授：II期研究任务不应只是把12例患者扩大，而是要同时回答剂量、给药方案和目标人群三个问题。首先，可以开展多中心的剂量和方案探索，在统一基础治疗和预设糖皮质激素减量方案的背景下，比较不同剂量或给药频次，结合药代动力学、药效学、B细胞清除深度、T细胞活化和CRS发生情况，确定后续研究的推荐剂量和给药周期。我们还需要比较一个疗程后观察、固定维持给药，以及基于B细胞恢复或疾病活动的再给药，不能预设TCE一定需要长期连续使用。
III期倾向于在统一标准治疗背景下，采用多中心、随机对照设计，保证终点评估者盲法和独立事件判定。主要终点不能只看某一个时间点的SRI-4，应在监管沟通基础上选择BICLA等验证性终点，同时把持续LLDAS或DORIS、无激素或低激素缓解、无复发生存和救援治疗作为关键次要终点。方案中还要提前规定治疗失败、救援治疗和背景药物调整规则，统一激素减量速度，并对肾脏受累患者设置足够样本量的亚组或分层。随访至少覆盖52周，最好延长到1-2年甚至更久，观察B细胞恢复后的复发、感染、疫苗应答、器官损伤以及再给药效果。对TCE来说，停药后能维持多久、何时需要再次治疗本身就是核心临床问题。
在精准分层方面，我们希望从靶细胞范围、组织清除深度、患者T细胞状态以及时间和暴露四个维度建立患者画像，包括记忆B细胞和浆母细胞比例、CD19表达密度、干扰素信号、补体和抗双链DNA抗体、肾脏活动指标、既往抗CD20治疗，以及T细胞的记忆、耗竭和共刺激状态，并进行纵向检测，与临床缓解、复发和药代药效轨迹关联。同时要进一步回答哪些B细胞亚群是真正的关键靶细胞，药物能否充分影响淋巴结、骨髓、肾脏等组织中的致病B细胞，把器官特异性纳入研究设计。
这里也特别感谢协作网络的支持。本研究由我们与荆州市第一人民医院吴斌教授团队（共同第一作者单位）、山西白求恩医院张莉芸教授团队和武汉大学中南医院陈小奇教授团队合作，大家在患者入组、治疗和随访中做出了突出贡献；此次研究也得到斯坦福大学Matt教授团队的大力支持，一起推动研究的顺利完成和荣登顶刊。武汉协和医院风湿免疫科目前牵头湖北省风湿免疫病临床研究联盟，覆盖全省13个地市州61家单位，并建立了AI-GCP平台。后续II/III期多中心研究将依托这一联盟和平台开展，为申办方提供高效的研究支撑，也让更多渴望停用激素、追求功能性治愈的患者有机会接触到这一新疗法。