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摘要:目的探讨血管几何参数及血压与大脑中动脉(MCA)分叉部动脉瘤的相关性｡方法以一项公开数据库中的受试者为研究对象,该数据库回顾性连续纳入了2012年1月至2018年1月安徽医科大学第二附属医院行头部CT血管成像(CTA)检查的1021例受试者作为初始筛选队列,经影像学图像质量及血管疾病相关标准筛选后,形成包含MCA分叉部动脉瘤患者和无MCA分叉部动脉瘤受试者的公开数据集｡以MCA分叉部动脉瘤患者为动脉瘤组,无MCA分叉部动脉瘤受试者为对照组｡收集动脉瘤组及对照组的基线资料及MCA分叉部几何参数､血流动力学指标,包括性别､年龄､吸烟史､高血压病､CTA检查期间记录的收缩压及舒张压､MCA分叉部入口血管(M1段)直径及其两条分支血管直径､MCA分叉角度及血管中心线､MCA分叉点附近区域的最大壁面剪应力(Max WSS)及最大壁面剪应力梯度(Max WSSG)｡计算并比较两组间MCA分叉部面积扩张比(AER)､Murray比值及非平面度指数(NPI)｡AER计算公式为(D21+D22)/ D2,Murray比值计算公式为(D31+D32)/ D3,其中D为MCA分叉部入口血管直径,D1,D2分别为MCA分叉部两条分支血管直径;NPI计算公式为(γ1+γ2)-γ,其中γ为MCA分叉部两条分支血管中心线之间的夹角,γ1､γ2分别为MCA分叉部入口血管中心线与其两条分支血管中心线之间的夹角｡根据研究目的并参考既往研究,以性别､年龄､吸烟史､收缩压､舒张压､高血压病及Murray比值和NPI为自变量,以MCA分叉部存在动脉瘤为因变量,进行多因素Logistic回归分析｡对收缩压､舒张压与高血压病3个变量行多重共线性分析,以方差膨胀因子< 3为不存在多重共线性｡采用逆概率加权法(IPTW)进行敏感性分析,以标准化均差(SMD)<0.1为达到良好平衡｡结果共纳入受试者143例,男61例,女82例,年龄27~83岁,平均(59±11)岁,其中动脉瘤组99例,对照组44名｡(1)与对照组相比,动脉瘤组吸烟史比例更低,女性比例､收缩压､舒张压均更高(均P<0.05)｡两组间年龄及高血压病患者比例差异均无统计学意义(均P>0.05)｡(2)动脉瘤组NPI低于对照组[(105±57)°比(176±29)°,P< 0.01],Murray比值[0.909 (0.678, 1.301)比0.778(0.672,0.993),P= 0.047]及Murray比值>1.0的患者比例[45.5%(45/99)比25.0%(11/44),P= 0.033]均高于对照组｡两组AER及AER> 1.0患者比例差异均无统计学意义(均P> 0.05)｡(3)动脉瘤组MCA分叉部Max WSS [68.4 (47.7,119.2)Pa比40.4 (33.7, 53.6)Pa, P<0.01]､Max WSSG [141.9 (98.5,287.9)Pa/mm比93.3 (63.5, 123.8)Pa/mm, P<0.01]均高于对照组｡(4)对收缩压､舒张压､高血压病3个变量行多重共线性分析,结果显示,方差膨胀因子均<3,不存在多重共线性｡以女性､年龄､吸烟史､收缩压､舒张压､高血压病､Murray比值和NPI为自变量,以MCA分叉部存在动脉瘤为因变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示,女性(OR=7.121,95% CI: 2.287~22.171,P< 0.01)和MCA分叉部NPI(OR=0.967,95% CI:0.955~0.980, P<0.01)均与MCA分叉部存在动脉瘤独立相关｡为提高结果的临床可解释性,进一步对NPI效应量进行换算,结果显示,NPI每增加10°,MCA分叉部动脉瘤患病风险降低28.2%(OR= 0.718,95% CI:0.630~0.817, P<0.01)｡IPTW敏感性分析显示,年龄的SMD为0.139,余各协变量SMD绝对值均<0.1,提示总体基线平衡较加权前改善,但仍存在轻度残余不平衡｡加权后重新行多因素Logistic回归分析,结果显示,仅NPI仍与MCA分叉部动脉瘤存在相关性(OR= 0.964,95% CI:0.949~0.979,P<0.01)｡结论NPI与MCA分叉部存在动脉瘤独立相关｡本研究结果尚待大型､前瞻性研究进一步验证｡
大脑中动脉(MCA)分叉部动脉瘤位于M1段末端主分叉部,其形成与局部血管几何参数异常及全身系统性因素密切相关[1-5]｡传统的血管分叉部截面面积扩张比(area expansion ratio,AER)对MCA分叉部动脉瘤形成的预测能力有限[6-7]｡反映入口血管与分支血管管径分配关系的Murray比值[8]､反映血管分叉三维空间构型的非平面度指数(non-planarity index,NPI)[9-12]及患者血压情况[13-15]可能与MCA分叉部动脉瘤形成存在病理关联｡既往研究主要从形态学参数及血流动力学特征方面探讨MCA分叉部存在动脉瘤的影响因素,但不同研究关注的指标及结果并不一致[7,16],联合三维几何特征､血流动力学参数及临床血压指标进行综合分析的研究较少｡本研究拟探讨NPI､Murray比值及血压与MCA分叉部存在动脉瘤的关系,并比较MCA分叉部动脉瘤患者与无MCA分叉部动脉瘤者血流动力学参数———最大壁面剪应力(maximum wall shear stress, Max WSS)及其梯度(Max WSS gradient, Max WSSG)的差异,以期从血管局部空间结构､血流动力学特征､血压等方面分析MCA分叉部动脉瘤存在的影响因素｡
1 对象与方法
1.1 对象
本研究的研究对象为一项公开数据库[17]中的受试者,该数据库回顾性连续纳入了2012年1月至2018年1月安徽医科大学第二附属医院行头部CT血管成像(CTA)检查的1021例受试者作为初始筛选队列,经影像学图像质量及血管疾病相关标准筛选后,形成包含99例MCA分叉部动脉瘤患者和44名无MCA分叉部动脉瘤者的公开数据集[17]｡
以MCA分叉部动脉瘤患者为动脉瘤组｡纳入标准:(1)明确为MCAM1段末端主分叉部囊性动脉瘤,且可明确识别1条入口血管(M1段)及2条主要分支血管(M2段);(2)临床资料完整;(3)CTA图像质量良好,无明显伪影,可准确重建载瘤动脉三维结构｡排除标准:存在夹层动脉瘤､动静脉畸形､烟雾病､动静脉瘘等其他脑血管疾病｡
以无MCA分叉部动脉瘤受试者为对照组｡纳入标准:(1)头部CTA未发现MCA分叉部动脉瘤;(2)临床资料､CTA图像质量符合血管三维重建及参数分析要求｡排除标准:存在其他明显脑血管疾病或血管结构异常｡
1.2 资料收集
收集源数据库中动脉瘤组及对照组的基线资料及MCA分叉部几何参数､血流动力学指标｡基线资料包括性别､年龄､吸烟史､高血压病及CTA检查期间记录的收缩压及舒张压｡几何参数包括MCA分叉部入口血管直径及其两条分支血管直径､MCA分叉角度和血管中心线等测量数据｡血流动力学指标包括MCA分叉点附近区域的Max WSS及Max WSSG｡
1.3 几何参数计算与血流
动力学指标提取
源数据库由2名放射科医师采用标准化流程对受试者CTA图像进行血管分割并独立审核,重复测量血管直径及分叉角度2次,并取平均值作为最终测量结果;血管中心线提取及相关几何学参数计算采用血管建模工具VMTK及vmtk4aneurysm完成[17]｡
本研究根据源数据库提供的血管直径､中心线及分叉角度等测量数据计算AER､Murray比值及NPI｡AER计算公式为(D21+D22)/D2,Murray比值计算公式为(D31+D32)/D3,其中D为MCA分叉部入口血管直径,D1,D2分别为MCA分叉部两条分支血管直径｡NPI计算公式为(γ1+γ2)-γ,其中γ为MCA分叉部两条分支血管中心线之间的夹角,γ1､γ2分别为MCA分叉部入口血管中心线与其两条分支血管中心线之间的夹角｡AER可用于评价MCA分叉部入口血管与分支血管截面积之间的相对变化,其越接近1.0,提示分叉前后截面积变化越小;AER增大表示分支血管总截面积相对于入口血管增加,提示分叉部面积扩张程度增加[7]｡Murray比值用于评价MCA分叉部入口､分支血管直径与经典Murray定律的符合程度,比值越接近1.0,提示实际血管直径分配越接近理论优化状态[8]｡NPI用于表征血管分叉结构偏离共面状态的程度,可量化MCA分叉部空间非平面特征[7];NPI值越小,表示3条血管中心线越接近共面分布,NPI值越大则表示空间非平面程度越高｡对照组与动脉瘤组MCA分叉部几何参数测量示意图见图1｡
本研究直接提取源数据库[17]中受试者MCA分叉部血管壁血流动力学指标Max WSS与Max WSSG,以量化评估局部血流动力学异常程度｡源数据库基于CTA重建的个体化三维血管模型,采用有限体积法求解器ANSYS Fluent 2020 R2求解三维不可压缩的Navier-Stokes方程计算流体力学参数[17]｡所有模型均采用稳态计算,血液假设为不可压缩的牛顿流体(密度为1060kg/m3,动力黏度为0.004Pa·s),血管壁假设为刚性并设定为无滑移边界条件;入口设定为基于患者性别和年龄的血流速度值,出口压力均设定为100mmHg[17]｡
1.4 统计学分析
采用Python软件(3.13.5版本;SciPy与Statsmodels开源计算库)对数据进行统计学分析｡采用Shapiro-Wilk检验[18-19]评估计量资料的正态性,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用Welch′s t检验[20];不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数M(P25,P75)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验[21]｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用Pearson χ2检验[22]｡
根据研究目的并参考既往研究[23],以性别､年龄､吸烟史､收缩压､舒张压､高血压病､Murray比值和NPI为自变量,以存在MCA分叉部动脉瘤为因变量,进行多因素Logistic回归分析｡对收缩压､舒张压与高血压病3个变量行多重共线性分析,以方差膨胀因子<3为不存在多重共线性｡以双侧P<0.05为差异有统计学意义[24]｡
为进一步验证多因素Logistic回归分析结果的稳健性,采用逆概率加权法(inverse probability of treatment weighting,IPTW)进行敏感性分析｡以存在MAC分叉部动脉瘤为处理变量,将性别､年龄､吸烟史､高血压病､收缩压､舒张压纳入倾向评分模型,计算每例研究对象的逆概率权重,构建加权伪总体,并采用标准化均差(standardized mean difference, SMD)评价加权后组间协变量平衡性,以SMD<0.1为达到良好平衡｡
2 结果
共纳入受试者143例,男61例,女82例,年龄27~83岁,平均(59±11)岁,其中动脉瘤组99例,对照组44名｡
2.1 基线资料､几何参数及血流动力学指标比较
与对照组相比,动脉瘤组吸烟史比例更低,女性比例､收缩压､舒张压均更高(均P< 0.05)｡两组间年龄及高血压病患者比例差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡
动脉瘤组NPI低于对照组[(105±57)°比(176±29)°,P<0.01],Murray比值[0.909 (0.678,1.301)比0.778(0.672,0.993), P=0.047]及Murray比值>1.0的患者比例[45.5%(45/99)比25.0%(11/44),P= 0.033]均高于对照组｡两组AER及AER>1.0患者比例差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡
动脉瘤组MCA分叉点附近区域Max WSS[68.4(47.7,119.2)Pa比40.4(33.7, 53.6)Pa,P<0.01]､Max WSSG [141.9 (98.5,287.9)Pa/mm比93.3(63.5, 123.8)Pa/mm,P<0.01]均高于对照组｡见表1｡
2.2 多因素Logistic回归分析
对收缩压､舒张压､高血压病3个变量行多重共线性分析,结果显示,方差膨胀因子均<3,不存在多重共线性｡
以女性､年龄､吸烟史､收缩压､舒张压､高血压病､Murray比值和NPI为自变量,以MCA分叉部存在动脉瘤为因变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示,女性(OR=7.121,95% CI:2.287~22.171,P< 0.01)和MCA分叉部NPI(OR=0.967, 95%CI:0.955~0.980,P<0.01)均与MCA分叉部存在动脉瘤独立相关｡见表2｡
为提高结果的临床可解释性,进一步对NPI效应量进行换算,结果显示,NPI每增加10°,MCA分叉部动脉瘤患病风险降低28.2%(OR=0.718,95% CI:0.630 ~ 0.817, P<0.01)｡
IPTW敏感性分析显示,年龄的SMD为0.139,余各协变量SMD绝对值均<0.1,提示总体基线平衡较加权前改善,但仍存在轻度残余不平衡｡加权后重新行多因素Logistic回归分析,结果显示,仅NPI与MCA分叉部动脉瘤存在相关性(OR= 0.964,95%CI:0.949~0.979,P<0.01)｡
3 讨论
本研究比较了MCA分叉部动脉瘤患者与无MCA分叉部动脉瘤对照者的临床资料及MCA分叉部几何参数､血流动力学指标,分析其与MCA分叉部存在动脉瘤的关系,结果显示,动脉瘤组NPI低于对照组,多因素Logistic回归及IPTW敏感性分析均显示NPI与MCA分叉部存在动脉瘤独立相关｡Kaspera等[7]采用基于分叉角度组合关系的三维几何指标评价MCA分叉部结构偏离共面状态的程度,并指出该指标与MCA分叉部存在动脉瘤相关,但该研究主要通过几何参数与血流动力学指标之间的关系进行分析,并未控制人口学､血压等潜在混杂因素｡部分研究仅通过MCA分叉部的单一参数评价MCA分叉部结构异常[16,25]｡NPI作为反映MCA分叉部三维空间构型的量化指标,可辅助识别与动脉瘤形成相关的异常分叉结构,或可为基于CTA的影像学风险评估及进一步血流动力学分析提供参考｡
本研究中动脉瘤组MCA分叉部Max WSS和Max WSSG均高于对照组,提示MCA分叉部动脉瘤可能导致局部血流动力学改变｡NPI主要用于描述分叉部三维空间构型特征,其与Max WSS和Max WSSG异常可能存在复杂的非线性关系,未来或可结合瞬态流体力学､流固耦合分析及长期随访数据进一步阐明NPI相关几何表型与动脉瘤形成之间的潜在机制｡
既往研究显示,女性在颅内动脉瘤患者中占比较高,女性与未破裂颅内动脉瘤患病率增加相关[26-27]｡另有研究显示,MCA分叉部动脉瘤患者中女性比例较高,但不同研究对于性别是否为MCA分叉部动脉瘤的独立影响因素的结果并不一致[28-29]｡本研究多因素Logistic回归分析显示,女性与MCA分叉部存在动脉瘤独立相关(OR=7.121,95% CI:2.287~22.171, P<0.01),但IPTW加权后该关联消失,提示动脉瘤组与对照组的基线性别构成差异可能影响相关性的估计｡性别构成是MCA动脉瘤研究中需要关注的人口学因素,在解释NPI､Murray比值等形态学指标与动脉瘤患病状态的关系时应予以充分考虑｡
本研究中,Murray比值在动脉瘤组与对照组组间比较中差异有统计学意义,但在多因素Logistic回归及IPTW敏感性分析中均与MCA分叉部存在动脉瘤无相关性｡既往研究显示,形成动脉瘤的MCA分叉部入口与分支血管直径比例偏离Murray理论预测的优化状态[8]｡Kaspera等[7]进一步采用分叉指数量化了MCA分叉部动脉瘤患者MCA入口血管与两条分支血管的直径分配与Murray定律的偏离程度,并指出其与MCA分叉部存在动脉瘤独立相关(OR=0.42,95%CI:0.24~0.73,P<0.01)｡而本研究中Murray比值在控制临床因素后与MCA分叉部动脉瘤无关,提示基于入口､分支血管直径构建的几何参数可能不足以独立解释MCA分叉部动脉瘤的形成,其形成可能受到其他几何参数或临床因素的共同影响｡
本研究多因素Logistic回归分析结果显示,收缩压､舒张压及高血压病与MCA分叉部动脉瘤均无相关性｡血压与颅内动脉瘤的关系在不同解剖位置存在差异｡Kang等[30]纳入18954例行MR血管成像检查的体检者,结果显示,高血压病与无症状性颅内动脉瘤独立相关(OR=2.21, 95%CI:1.76~2.78,P<0.01),进一步按动脉瘤部位分析显示,高血压病与MCA分叉部动脉瘤独立相关(OR=3.10,P<0.01),但该研究中动脉瘤组(367例)与对照组(18587例)的收缩压[(122.6 ± 14.8)mmHg比(122.8±14.6)mmHg, P=0.802]和舒张压[(76.9±11.0)mmHg比(77.4±10.5)mmHg,P=0.386]差异均无统计学意义｡本研究中收缩压､舒张压及高血压病史在多因素Logistic回归分析中均与MCA分叉部动脉瘤无相关性｡另一项研究纳入799例行头部三维DSA的受试者,结果显示,MCA分叉部动脉瘤组与无动脉瘤组高血压病患者比例差异无统计学意义[40.0%(46/115)比33.5%(229/684),P=0.17][28]｡因此,现有证据对血压与MCA分叉部动脉瘤关系的结论并不一致,其差异可能与研究人群､血压相关变量的界定标准(如定性的既往病史或定量的单次测量值)及统计学分析方法不同有关｡临床上,单次收缩压或舒张压不能代表长期血压负荷,对于MCA分叉部动脉瘤患者的血压相关风险评估应结合既往高血压病史及长期血压控制情况综合判断｡
本研究存在一定局限性｡(1)本研究为回顾性对照研究,样本量有限,可能影响部分参数的统计效能;(2)本研究使用公开单中心回顾性影像学数据,对照组的临床来源及选择可能存在一定选择偏倚,研究结果的外推性仍需进一步验证;(3)本研究采用稳态计算流体力学模拟结果,未考虑心动周期内血流及壁面剪应力的时间变化,因此本研究采用的Max WSS和Max WSSG为稳态条件下的计算值,不能直接等同于脉动流计算流体力学所得的周期内最大值;(4)本研究为横断面对照设计,无法确定NPI改变是否先于动脉瘤形成,因此NPI可能仅适合作为反映MCA分叉部空间构型的潜在几何表型,其与MCA分叉部动脉瘤发生之间的关系仍需前瞻性研究进一步验证｡
综上所述,NPI与MCA分叉部动脉瘤存在相关性,提示MCA分叉部几何构型可能与动脉瘤形成有关,或可为进一步探索其发生机制及风险评估提供一定的参考依据｡