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编者按
既往多项研究已证实，不确定期慢乙肝患者占比较高，超过40%的未经治疗慢乙肝患者处于不确定期，且疾病进展风险较高，即使HBeAg阴性、ALT正常，不确定期患者同样存在较高的疾病进展风险。APASL 2026版慢性乙型肝炎管理指南已提出“全治”策略，因此，对于HBsAg > 3000 IU/mL、HBeAg阴性、ALT正常的不确定期患者，也应积极抗病毒治疗。但这类患者HBsAg水平高，属于临床治愈的“非优势人群”，如何突破困境、制定合理的治疗路径？
近期，云南省第一人民医院耿嘉蔚教授、岳伟教授团队发表了一项随机对照研究，结果表明，HBeAg阴性、HBsAg高水平（> 3000 IU/mL）的不确定期患者基于聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）治疗48周，可显著降低该类患者的HBsAg水平；随访至96周，有51.7%的患者HBsAg < 1500 IU/mL，7.6%可实现HBsAg清除，这一结果为该类人群的临床管理提供了重要的循证医学证据。
研究方法
一项单中心、研究者发起的、开放标签、随机对照试验，纳入过去六个月内未接受抗病毒治疗的不确定期HBV感染患者，纳入标准为：定量HBsAg高水平（> 3000 IU/mL）、HBeAg阴性、ALT正常（< 40 U/L）、肝脏硬度值< 9.4 kPa，随机分为两组：
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Peg-IFNα-2b联合组（n = 131）：患者先接受Peg-IFNα-2b（180 μg/周）单药治疗12周，第12周起加用TDF至48周，之后继续TDF单药至96周；
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TDF单药组（n = 132）：接受TDF单药治疗96周。
主要终点是96周时的HBsAg清除率和HBsAg < 1500 IU/mL的患者比例。次要终点包括病毒学应答率，定义为血清HBV DNA < 10 IU/mL，以及基线至96周时的HBsAg降幅。
基线特征
意向治疗（ITT）人群中，两组患者的基线特征相似。联合组中，患者中位年龄为34岁，> 30岁的人群占68.7%，女性占59.5%，HBV DNA < 2000 IU/mL的人群占64.9%。
两组患者的基线特征（ITT分析）
研究结果
01 Peg-IFNα-2b联合治疗显著降低不确定期患者的HBsAg水平，96周时超一半患者转为临床治愈优势人群
ITT分析中，Peg-IFNα-2b联合组48周时HBsAg < 1500 IU/mL的患者比例为45.8%，96周增加至48.9%，均显著高于TDF单药组（P 均< 0.001）。基于符合方案集（PP集）分析显示，Peg-IFNα-2b联合组96周时HBsAg < 1500 IU/mL的患者比例达51.7%（61/118）。多因素分析显示，基线至第24周HBsAg下降>1 log10 IU/mL是Peg-IFNα-2b治疗后96周可实现HBsAg < 1500 IU/mL的独立预测因素（OR = 16.957，95% CI：3.002 - 95.797, P = 0.001）。
两组48、96周时达到HBsAg < 1500 IU/mL的患者比例（ITT分析）
基线时Peg-IFNα-2b联合组和TDF单药组的中位HBsAg水平相似（6461.5 vs. 6562.6 IU/mL）。在Peg-IFNα-2b联合组中，48周时HBsAg水平降至1796 IU/mL，96周进一步降至1678 IU/mL，较基线有显著差异（P < 0.001）。在TDF组中，从基线至第96周患者的中位HBsAg水平未观察到明显降低，甚至略有升高（P = 0.361）。
两组各随访时间点的中位HBsAg水平（ITT分析）
02 Peg-IFNα-2b联合组96周时的HBsAg清除率显著高于TDF单药组
基于ITT分析，48周时，Peg-IFNα-2b联合组的HBsAg清除率为4.6%，96周时增加至7.6%，而TDF单药组尚无患者获得该终点（P = 0.001），提示Peg-IFNα-2b治疗可能存在延迟效应，停药后仍可获益。
两组48、96周时的HBsAg清除率（ITT分析）
获得HBsAg清除患者各随访时间点的HBsAg水平
03 两组96周时的病毒学应答率均超90%
第96周时，Peg-IFNα-2b联合组96.2%获得病毒学应答，TDF组90.9%（P = 0.130）。
两组48、96周时的病毒学应答率（ITT分析）
肝霖君有话说
对于不确定期慢乙肝患者，临床上常面临“治与不治”的困惑。耿嘉蔚教授团队曾发表一项荟萃分析，提示不确定期患者的肝癌风险高，尤其是在HBeAg阴性和亚洲人群中，抗病毒治疗可以有效降低肝癌风险。然而，对于HBsAg > 3000 IU/mL的不确定期患者，如何选择治疗策略，仍是临床难题。
本次耿嘉蔚教授团队的这项研究为这一难题提供了新思路。该研究显示，HBeAg阴性、HBsAg高水平的不确定期患者，先接受Peg-IFNα-2b单药治疗12周以激活，再联合TDF治疗至48周，后续TDF维持至96周，可显著降低HBsAg水平。超50%的患者实现HBsAg < 1500 IU/mL的治疗目标，成功转为临床治愈优势人群，更有7.6%的患者在96周实现HBsAg清除。这提示，基于Peg-IFNα-2b治疗有望为HBsAg高水平患者带来更多临床治愈机会。
参考文献：
Liu M, Xiao A, Bu B, et al. Comparison of Peg-INF plus TDF versus TDF Monotherapy in Indeterminate-phase Chronic Hepatitis B Patients with High HBsAg levels, HBeAg-negative status, and Normal ALT Levels[J]. J Clin Transl Hepatol. 2026, 14(8): 857-864.
