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高胆固醇血症是临床常见的脂质代谢异常，持续升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平可加速动脉粥样硬化进展，增加心血管疾病的发生风险。家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia, FH)是一种遗传性脂质代谢疾病，患者自生命早期便持续暴露于高水平LDL-C，发生早发动脉粥样硬化及心血管事件的风险显著增加。然而，长期高胆固醇暴露的影响并不局限于心血管系统。已有研究表明，高胆固醇血症可通过影响骨髓髓系造血及固有细胞功能，参与慢性炎症反应，但其对T细胞生成及免疫衰老的影响尚不明确。胸腺是T细胞发育成熟的关键器官，其输出功能随年龄增长逐渐下降。因此，从免疫衰老的角度认识长期高胆固醇暴露的影响，有助于进一步理解高胆固醇血症在心血管损伤之外的潜在作用。
近日，首都医科大学附属北京世纪坛医院曾辉团队、首都医科大学附属北京安贞医院蔺洁团队及中国中医科学院马雅銮团队在国际心血管领域权威期刊European Heart Journal发表题为“Familial hypercholesterolaemia and thymic ageing in a Chinese cohort”的临床研究。研究以FH患者为研究对象，发现长期高LDL-C暴露与胸腺输出功能下降密切相关，FH患者达到健康人群参考胸腺输出水平的年龄提前约6年，同时伴随外周T细胞受体克隆分布改变。这一发现为认识高胆固醇血症的全身性影响提供了新的免疫学证据。
1. FH患者胸腺输出功能下降，提前衰退约6年
研究团队首先比较了236例未经降脂治疗的FH患者与295名健康对照的外周血T细胞组成。结果显示，两组初始CD4⁺ T细胞比例无显著差异，但FH患者初始CD4⁺ T细胞中的近期胸腺输出T细胞(recent thymic emigrants, RTEs)比例显著降低，且这一变化在男性和女性患者中均可观察到。
进一步以健康人群RTE比例的中位数作为参考水平，研究发现，FH患者达到该水平的年龄较健康人群提前约6年，提示其胸腺输出功能存在提前衰退的现象。此外，携带高致病性LDLR基因变异的FH患者具有更高的LDL-C水平及更低的RTE比例，进一步支持长期胆固醇负荷与胸腺输出功能下降之间的关联。
图1. 家族性高胆固醇血症(FH)患者外周血CD4⁺近期胸腺输出T细胞(RTEs)减少
2. 18-30岁FH患者胸腺输出降低尤为明显，并伴随T细胞克隆分布改变
为进一步明确不同年龄阶段FH患者的胸腺功能变化，研究团队将人群分为0–17岁、18–30岁和31–60岁三个年龄组。结果发现，18–30岁FH患者的RTE比例显著低于同龄健康对照，而其他年龄组未观察到显著差异，提示胸腺输出功能下降在青年FH患者中尤为突出。TREC是在T细胞受体基因重排过程中产生的环状DNA分子，可作为评估胸腺新生T细胞输出的重要指标。结果显示，FH患者初始CD4⁺和CD8⁺ T细胞中的TREC水平均显著降低，与RTE分析结果一致。此外，T细胞受体β链(TCRβ)测序结果显示，FH患者与健康对照的总体TCRβ多样性无显著差异，但高频T细胞克隆所占比例增加。这表明，FH患者不仅存在胸腺新生T细胞输出减少，还伴随外周T细胞克隆组成的变化。
图2. FH患者初始T细胞中T细胞受体切除环(TREC)拷贝数减少，伴随TCRβ库寡克隆扩增
3. 降脂治疗的潜在免疫获益：他汀治疗下部分患者RTE水平较高
他汀类药物是FH患者长期血脂管理的重要治疗手段，其降低LDL-C及减少心血管事件风险的作用已得到充分证实。除心血管获益外，降脂治疗是否也与胸腺输出功能的改善有关，是本研究进一步关注的问题。
研究团队比较了117例接受至少3个月他汀单药治疗的FH患者与160例未经降脂治疗的FH患者。结果显示，他汀治疗组在LDL-C水平明显降低的同时，外周血CD4⁺ RTE相关指标也相对较高，这种差异在女性患者中尤为明显。这一发现提示，降脂治疗可能与FH患者胸腺输出功能的部分保留有关。
图3. 接受他汀治疗的成年FH患者外周血CD4⁺近期胸腺输出T细胞(RTE)相关指标水平较高
4. 研究启示：从心血管损伤到免疫衰老，重新认识高胆固醇血症的长期影响
这项研究将长期高胆固醇暴露的影响从传统关注的心血管系统进一步延伸至适应性免疫系统。研究团队通过RTE、TREC及TCRβ受体库等多层面分析，发现FH患者存在胸腺输出功能提前衰退及T细胞克隆分布改变的现象，提示胸腺可能是长期高胆固醇状态下值得关注的潜在受累器官。以往对FH的临床认识主要集中于动脉粥样硬化及心血管事件风险，而这一发现进一步丰富了对FH全身性影响的认识。
对于FH患者而言，早期和长期规范降脂仍是降低心血管风险的核心措施。与此同时，胸腺功能及相关免疫指标也为认识长期高胆固醇暴露的潜在影响提供了新的切入点。
首都医科大学附属北京世纪坛医院博士后李方园、研究员张聚、研究生邓佳铃为共同第一作者；首都医科大学附属北京世纪坛医院曾辉教授、北京安贞医院蔺洁教授及中国中医科学院中医基础理论研究所马雅銮教授为共同通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag810