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代谢相关脂肪性肝病（MASLD）全球患病率高达 30%，遗传和环境因素共同决定疾病进展。PNPLA3-I148M 是 MASLD 最强的常见遗传风险变异，但存在不完全外显现象，仅有部分携带者会发展为进展期肝病。目前尚不明确何种环境因素放大该遗传变异介导的肝损伤，肠道菌群-宿主遗传相互作用如何影响 MASLD 发病，也有待进一步解析。
2026 年 Haque 团队于Gut发表研究，构建Pnpla3I148M/Nlrp6-/-双打击小鼠模型，模拟 PNPLA3 遗传易感叠加肠道黏膜屏障损伤，给予西方饮食干预；整合宏基因组、代谢组、转录组多组学，结合 Lifelines、Charité MASLD、Human Phenotype Project 三个人类队列，同时开展抗生素、粪菌移植、嗜黏蛋白阿克曼菌及其膜蛋白 Amuc_1100 靶向微生物干预。
研究发现，肠道屏障缺陷与 PNPLA3-I148M 产生协同效应，促使细菌黏膜侵袭，门静脉长链神经酰胺、胆汁酸蓄积；神经酰胺作为核心效应分子，诱导肝脏脂质蓄积、线粒体应激及肝脏炎症。抗生素、健康粪菌移植、嗜黏蛋白阿克曼菌、Amuc_1100 均可修复肠道屏障，降低脂毒性代谢物，改善 MASLD 表型，其中 Amuc_1100 治疗效果优于完整菌体。
人群队列结果表明 PNPLA3-I148M 本身不会改变肠道菌群结构；高甘油三酯携带者亚组菌群鞘脂、次级胆汁酸代谢通路富集，循环神经酰胺水平升高，肝脏损伤程度更重。
图1 肠道屏障受损放大Pnpla3I148M易感小鼠菌群暴露与全身代谢功能异常
图2 肠道来源神经酰胺、胆汁酸加重肝脏脂质堆积与线粒体应激
图3 嗜黏蛋白阿克曼菌与Amuc_1100干预改善机体代谢及肝脏损伤表型
图4 PNPLA3-I148M 携带者人群菌群代谢物与肝病严重程度的关联分析
该研究揭示 PNPLA3-I148M 不完全外显的机制，肠道屏障紊乱、菌群来源神经酰胺作为 “二次打击” 放大遗传易感个体的肝脏损伤，建立宿主遗传-肠道屏障-菌群代谢物-肝脏损伤的肠-肝轴致病通路，为 PNPLA3-I148M 高危 MASLD 人群提供菌群导向的防治新策略。
本研究局限性：人类队列仅为相关性研究，缺少人体门静脉代谢物直接检测；Nlrp6 敲除属于非生理性肠道损伤模型；神经酰胺的体内来源仍需同位素示踪验证；Amuc_1100 暂无人体临床试验证据。
循环神经酰胺、肠道菌群特征有望作为 PNPLA3-I148M 携带者风险分层的候选生物标志物。
摘选自 Haque M, Lesker TR, Rolle-Kampczyk U, et al . Microbiota-host genetic interactions modulate MASLD risk in PNPLA3I148M carriers via ceramides and are reversible by targeted microbial interventions[J]. Gut , 2026 . DOI: 10.1136/gutjnl-2026-338178.[Epub ahead of print]
