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原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，累及脑、软脑膜、脊髓和眼，近年发病率上升，侵袭性强、预后差。一线诱导以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的联合化疗为主，常见方案包括R-MPV、MT-R、R-MVBP、MATRix等，但缺乏头对头前瞻性研究。
MATRix方案（MTX+阿糖胞苷+利妥昔单抗+塞替派）虽被国际指南推荐、疗效有优势，但血液学毒性和器官损伤风险显著、耐受性差，真实世界推广受限。患者仍需要兼顾疗效与安全性的诱导方案。
首都医科大学附属北京天坛医院曾使用R-MAD方案（利妥昔单抗+MTX+阿糖胞苷+地塞米松），在降低阿糖胞苷剂量下取得与IELSG32相当的临床结果，但部分患者OS和PFS有限。异环磷酰胺具有血脑屏障穿透性好、全身毒性低、骨髓抑制轻的特点，已用于PCNSL治疗。
因此北京天坛医院学者将异环磷酰胺引入MAD方案，调整剂量，形成MIAD±R，旨在以最小毒性实现最大治疗强度、平衡减毒与保效。《Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia》近日报道了该改良方案治疗新PCNSL的疗效和安全性，通讯作者为付林教授和孙雪飞教授。
研究方法
设计：北京天坛医院单中心回顾性研究；纳入2019年11月至2025年12月连续收治、接受MIAD ± R化疗的初治PCNSL患者。
病理分型：根据存档病理报告，采用Hans算法和组化标志（CD10、BCL6、MUM1）回顾性判定细胞起源（GCB、ABC或未分类）。
方案（21天1周期）：
MTX 3.5 g/m² d1（>65岁可根据一般状况酌情减至3 g/m²）；
异环磷酰胺（IFO）1.5 g/m² d2；
阿糖胞苷（Ara-C）2 g/m² d3；
地塞米松（DEX）10 mg d1–3；
利妥昔单抗375 mg/m² d0。
MTX给药24小时后每6小时亚叶酸钙解救，共8次，并定期监测血MTX浓度；IFO给药时于0、4、8小时给美司钠300 mg/m²保护尿路。
脑脊液受累者每周鞘内注射MTX 10 mg+地塞米松5 mg+Ara-C 50 mg，直至脑脊液淋巴瘤细胞阴性。
4–6周期诱导达CR者行巩固治疗：全脑放疗（WBRT）、自体造血干细胞移植（ASCT）、非清髓化疗或口服靶向药维持。
进展/原发难治者按个体情况挽救治疗。
评估：每周期末行增强MRI，按2005年国际PCNSL协作组标准评估疗效；AE按CTCAE v5.0评估；随访至2026年3月14日。
研究结果
患者特征
共81例免疫功能正常的新诊断PCNSL患者：男36例（44.4%）、女45例（55.6%）；中位年龄61岁（范围29–79），≥60岁45例（55.6%）。
起病时10例行神经外科切除、71例行立体定向活检。
病理：DLBCL 79例（97.5%），其中GCB 7例、ABC 62例、未分类10例；另2例为未分类B细胞非霍奇金淋巴瘤。
免疫组化：30.9%（25/81）为双表达淋巴瘤（DEL）（MYC≥40%且BCL-2>50%，无相应基因重排）。
ECOG PS：1分4例、2分22例、3分31例、4分24例。
MRI：单发病灶49例（60.5%）、多发病灶32例（39.5%）；1例累及眼、1例累及脑脊液。
深部脑受累63例（77.8%）。
MTX起始剂量：67例3.5 g/m²、14例3 g/m²；后续1例因毒性减量，4例未减量即改为不含MTX方案。
治疗分组：MIAD 26例、R-MIAD 55例。
最佳缓解
CR 50例（61.7%）、PR 25例（30.9%）、SD 3例（3.7%）、PD 3例（3.7%）；
最佳ORR 92.6%（95%CI 84.6–97.2）。
MIAD组（n=26）：CR 12例（46.2%）、PR 9例（34.6%），ORR 80.8%；
R-MIAD组（n=55）：CR 38例（69.1%）、PR 16例（29.1%），ORR 98.2%。
随访与最终缓解
中位随访23.1个月（95%CI 17.6–28.6），末次随访无失访。
随访期间48例（59.3%）复发或进展，32例（39.5%）无病生存，1例死于合并症。
诱导期间进展20例（24.7%），原发耐药3例（3.7%）。
75例缓解者中17例（21%）进展（MIAD 8例、R-MIAD 9例）。
其余58例（71.6%）缓解者中：5例（6.2%）末次随访时仍在诱导化疗，7例（8.6%）CR后观察等待，46例（56.8%）进入巩固/维持（非清髓化疗32例、放疗7例、ASCT 5例、口服靶向治疗2例）。
治疗失败者中，复发/进展54.2%（26/48）位于原部位，45.8%（22/48）位于新部位。
生存
1年PFS 49.2%（95%CI 37.6–60.8），1年OS 93.5%（95%CI 87.4–99.6）；
2年PFS 41.9%（95%CI 29.9–53.9），2年OS 81.9%（95%CI 71.7–92.1）；
中位PFS 11.8个月（95%CI 4.9–18.7），中位OS未达到。
MIAD vs R-MIAD：R-MIAD的PFS显著更优（HR=0.44，95%CI 0.24–0.79，P=0.01）；OS组间无显著差异（HR=1.71，95%CI 0.46–6.29，P=0.42）。
单因素分析：年龄、ECOG PS、LDH水平、深部脑受累与OS或PFS均无显著相关；多因素Cox回归未发现显著独立预后因素。
毒性
两组除R-MIAD组感染和肺间质改变发生率中度升高外，其他AE分布和严重程度相当。
骨髓抑制最常见，以2–3级为主：3–4级中性粒细胞减少46.9%、贫血2.5%、血小板减少21%；仅6例4级血小板减少。
ALT/AST升高63%（51例）：1–2级47例、3级4例，保肝治疗后可逆。
肾脏AE 30.9%（25例）：肌酐升高22例（1级20例、2级2例）；3例发生需透析的AKI（KDIGO 3期）。
肺部感染9例（11.1%，含1例肺孢子菌肺炎）；药物相关性肺炎5例（6.2%），均经支持治疗后完全恢复。
无治疗相关死亡。
12例因AE延迟治疗：4例原剂量继续、5例减强度化疗、3例延迟期间进展转挽救治疗；4例因肾功能不全改为不含MTX方案。
末次随访共13例死亡：疾病进展9例、未指明合并症1例、急性1例、巩固性ASCT期间2例。
总结
MIAD ± R方案在新诊断PCNSL中疗效良好、安全性可接受，是可行且安全的一线治疗选择；也适用于老年人群，可能使更多新诊断PCNSL患者获益。仍需大规模前瞻性研究进一步证实其疗效和安全性。
参考文献
Clin Lymphoma Myeloma Leuk . 2026 Aug 31:S2152-2650(26)03285-4. doi: 10.1016/j.clml.2026.08.017.